(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211044603.2 (22)申请日 2022.08.30 (71)申请人 重庆医药高等专科 学校 地址 401331 重庆市沙坪坝区大 学城中路 82号 (72)发明人 刘小东　张稳稳　 (74)专利代理 机构 重庆信航知识产权代理有限 公司 50218 专利代理师 周海 (51)Int.Cl. A61K 31/4748(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/502(2006.01) A61K 31/454(2006.01) (54)发明名称 双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯与PARP-1 抑制剂联合治 疗肿瘤的用途 (57)摘要 本发明公开了一种双去甲基汉防己甲素双 甲酸乙酯(W18)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1 (PARP‑1)抑制剂联合治疗肿瘤的用途， 特别是用 于制备耐药性卵巢癌药物中的用途， 及它们的药 物组合物。 该联合用药具有协同增敏和耐药逆转 作用， 可显著提高治 疗效果。 权利要求书1页 说明书7页 CN 115212211 A 2022.10.21 CN 115212211 A 1.一种双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1) 抑制剂联合在制造治疗肿瘤药物的用途。 2.根据权利要求1所述的用途， 所述肿瘤为耐药性肿瘤。 3.根据权利要求1所述的用途， 所述联合是指不分先后间隔给药或同时给药， 或以固定 剂量形式给 药。 4.根据权利要求2所述的用途， 所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂选自 奥拉帕尼、 鲁卡帕尼、 尼拉帕尼、 他拉唑帕尼和氟唑帕尼。 5.根据权利要求4所述的用途， 所述聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂为奥 拉帕尼或尼拉帕尼。 6.根据权利要求5所述的用途， 所述双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(W18)与奥拉帕尼 或尼拉帕尼的摩尔比为(0.10～1.0)： (10～10 0)。 7.根据权利要求1或2所述的用途， 其特 征在于， 所述肿瘤为卵巢癌。 8.一种用于治疗耐药性肿瘤的药物组合物， 包含双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯 (W18)、 PARP ‑1抑制剂和药 学上可接受的药用辅料。 9.根据权利要求8所述的药物 组合物， 其制 剂形式为口服片剂、 颗粒剂、 胶囊、 注射剂 或 复合包装。 10.根据权利要求8所述的药物组合物， 所述肿瘤为耐药性卵巢癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115212211 A 2双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯与PAR P‑1抑制剂联合治疗肿 瘤的用途 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种新型汉防己甲素衍生物双去甲基汉防己 甲素双甲酸乙酯(W18)与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂联合治疗肿瘤的用 途， 特别是用于制备治疗耐药性卵巢癌药物中的用途。 背景技术 [0002]卵巢癌是当前女性三大常见的癌症类型之一， 其发病率及死亡率在女性所有癌症 中排名第八， 晚期卵巢癌5年生存率仅30％左右， 严重威胁女性健康(Hyuna  S等,CA Cancer  J Clin,2021,71(3):209 ‑249.)。 [0003]新型抗肿瘤药物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)抑制剂通过协同致死效应 发挥抗肿瘤作用。 研究发现， 约10％的卵巢癌的发病与抑癌基因BRCAl/2的遗传突变有关。 BRCA突变导致DNA同源重组修复功能出现损害， 肿 瘤细胞的DNA双链断裂修复功能受损， 故 DNA修复途径将依赖于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ‑1(PARP‑1)介导DNA单链断裂的修复以维 持DNA的存活， 而PARP ‑1抑制剂可以特异性地抑制PARP ‑1， 阻断DNA修复进程， 以致细胞DNA 不能被重组修复而死 亡(wang YQ等， J Med Chem， 2016， 59(21)： 9575 ‑9598.)。 [0004]目前已有奥拉 帕尼(Olapar ib)、 鲁卡帕尼(Rucaparib)、 尼拉 帕尼(Niraparib)、 他 拉唑帕尼(Talazoparib)和氟唑帕尼(Fluzoparib)等多款PARP ‑1抑制剂被批准上市或处于 临床研究阶段。 奥拉帕尼(结构式如下)由AstraZeneca公司研发， 于2014年由FDA批准上市， 是第一款批准上市 的口服靶向晚期卵巢癌PARP ‑1抑制剂， 临床应用需要检测BRCA突变。 由 Merck Sharp&Dohme等共同研发的尼拉帕尼(结构式如下)于2017年FDA批准上市， 是首个无 需BRCA突变或其他生物标志物检测， 即可用的PARP抑制剂， 适用人群更为广泛。 但与其他靶 向抗肿瘤药物一样， 随着奥拉 帕尼、 尼拉 帕尼等的应用， 部分患者由于多种已知和未知因素 对PARP‑1抑制剂的治疗表现出耐药， 限制了奥拉帕尼、 尼拉帕尼等在临床上的更广泛应用 和疗效(Kon stantinopou los PA等， Canc er Discov， 2015， 5(11)： 1137 ‑1154.)。 当前临床中 研究探索了多种药物组合治疗方法来克服PARP ‑1抑制剂单用出现的耐药性问题。 [0005] [0006]双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素是防己科汉防己根部的主要活性成分(结构式如 下所示)， 研究表明， 汉防己甲素及其溴代衍生物能通过抑制Pgp、 调控凋亡信号通路等机制 逆转肿瘤多药耐药， 恢复耐药肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性(Wang  G等， Life  Sci,1995,56说　明　书 1/7 页 3 CN 115212211 A 3