(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210848076.4 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 南昌大学抚州医学院 地址 344000 江西省抚州市东临路9号 (72)发明人 陈炜　 (74)专利代理 机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 1 1246 专利代理师 王焕巧 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 含有1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶结构的CDK8抑 制剂 (57)摘要 本发明提供了含有1H ‑吡唑并[3,4 ‑D]嘧啶 结构的CDK8抑制剂， 作为周期蛋白依赖性激酶8 抑制剂的化合物， 其化学结构新颖， 具有1H ‑吡唑 并[3,4‑D]嘧啶结构。 该化合物为通式(I)所示结 构或其药学上可接受的盐； 本发 明同时提供了该 化合物的制备方法。 该抑制剂与CDK8靶标的DMG ‑ out构象相结合， 属于II型抑制剂。 它对CDK8的 IC50值达到了2.3nM， 与目前高活性的I型抑制剂 相当， 驻药时间为9 50分钟。 该抑制剂在1μM浓度 下对19种与CDK8相似的激酶没有活性， 因此表现 出了对CDK8的高选 择性。 同时作为药物具有较低 的毒性。 权利要求书2页 说明书5页 附图2页 CN 115181102 A 2022.10.14 CN 115181102 A 1.一种作为周期蛋白依赖性激酶8抑制剂的化合物， 其特征在于， 其为具有通式(I)所 示结构或其药 学上可接受的盐： 其中， R1、 R2、 R3为任何一种非极性基团； A1为电负性强的原子， 包括氧原子、 氮 原子、 硫原子； R4为含氟原子的基团。 2.根据权利要求1所述的作为周期蛋白依赖性激酶8抑制剂的化合物， 其特征在于， 其 为具有通式(I I)所示结构或其药 学上可接受的盐： 3.一种如权利要求1或2所述的作为周期蛋白依赖性激酶8抑制剂的化合物的制备方 法， 其特征在于， 包括以下步骤： S1、 冰浴条件下， 将氢氧化钾倒入四氢呋喃中并搅拌使悬浮液均匀分散， 继续将4 ‑(三 氟甲基)苯胺滴入四氢呋喃中并搅拌使悬浮液均匀分散， 形成反应混合物； 按照四氢呋喃/ 1,4二恶烷质量比为 1:1配置成混合液， 将1,1' ‑羰基二咪唑溶解在混合液中， 然后滴加到 反 应混合物中， 形成白色沉淀后移除冰 水浴， 室温下将反应 混合物搅拌； 然后滴加cis ‑1,4‑环 己二胺至四氢呋喃溶液中， 并搅拌； 最后加入乙酸溶液终止 反应； 得到中间体I， 粗产 物通过 硅胶色谱法纯化； S2、 在闪烁瓶中， 将4 ‑氯‑6‑甲基‑1H‑吡唑并[3,4 ‑d]嘧啶溶解在四氢呋喃中； 将溶液冷 却并滴加甲基锂， 然后将反应混合物搅拌； 将反应混合物倒入乙酸乙酯 中并搅拌以终止反 应； 获得反应混合物， 浓缩， 浓缩物用四氢呋喃处理后过滤， 滤液在室温下加入CH2Cl2并搅 拌、 过滤， 然后滤渣用CHCl3/甲醇洗涤， 合并滤液并浓缩， 将浓缩物通过硅胶色谱法纯化， 使权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115181102 A 2用CHCl3/甲醇作为洗脱剂， 得到产物3 ‑甲基‑4‑氯‑6‑甲基‑1H‑吡唑并[3,4 ‑d]嘧啶； S3、 在3‑甲基‑4‑氯‑6‑甲基‑1H‑吡唑并[3,4 ‑d]嘧啶和3 ‑溴甲苯溶于N,N ‑二甲基甲酰 胺溶液中， 加入K2CO3， 在氮气保护下搅拌获得混合物， 在搅拌条件下将混合物缓慢倒入水 中， 过滤， 收集沉淀， 沉淀用甲醇清洗， 真空干燥， 得到灰色固体， 为中间体I I； S4、 将中间体I,中间体II和二异丙基乙胺溶解在四氢呋喃中， 然后在室温下搅拌过夜； 旋蒸除去四氢呋喃， 水和乙腈的体积比为30： 70 混合得到 混合液， 将固体残 余物重新溶解在 混合液中， 过 滤得到黄色固体； 固体用水洗涤并真空干燥， 得到 乳绿色固体， 为 最终产物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115181102 A 3