(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210940512.0 (22)申请日 2022.08.06 (71)申请人 蚌埠医学院 地址 233000 安徽省蚌埠市龙子湖区东海 大道2600号 (72)发明人 吴成柱　李红梅　张晓静　戴轶群　 李博涵　马慧　 (74)专利代理 机构 蚌埠鼎力专利商标事务所有 限公司 34102 专利代理师 王琪　陆淑贤 (51)Int.Cl. C07C 281/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/155(2006.01) (54)发明名称 和厚朴酚衍生物及制备方法和在制备抗肿 瘤药物中的应用 (57)摘要 本发明以和厚朴酚为原料， 合 成了两种和厚 朴酚衍生物， 分别具有如式VI和式VII所示的结 构 式 ： 式VI和式VII所示的和厚朴酚衍生物具有较强的 抑制四种肿瘤细胞增殖的作用， 且式VII所示的 和厚朴酚衍生物不仅可以有效抑制四种肿瘤细 胞的增殖， 且呈现浓度依赖性， 其中， 式VII ‑1所 示的和厚朴酚衍生物具有较强的诱导人鼻咽癌 CNE‑2Z细胞凋亡、 抑制人鼻咽癌CNE ‑2Z细胞增 殖、 迁移与侵袭的作用， 具有很好的临床抗肿瘤 药的应用前 景。 权利要求书1页 说明书16页 附图5页 CN 115215771 A 2022.10.21 CN 115215771 A 1.和厚朴酚 衍生物， 其特 征在于， 具有如式VI或式VI I所示的结构通式： 其中， R是 2.权利要求1所述的和厚朴酚 衍生物的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)将和厚朴酚溶于二甲基甲酰胺中， 加入25％碳酸钠水溶液和对氟苄氯、 邻氟苄氯或 间氟苄氯， 在70～75℃温度下反应3～4h， 纯化得第一 步产物； (2)将第一步产物置于反应瓶中， 然后依次加入25％的氢氧化钠溶液、 TBAB和氯仿， 65 ℃温度下反应2 ～3h， 降至室温后， 纯化得第二 步产物； (3)取第二步产物加入无水乙醇中， 加入碳酸氨基胍和冰醋酸， 65℃温度下反应3～4h， 减压浓缩， 纯化得式VI或式VI I所示的和厚朴酚 衍生物。 3.如权利要求2所述的和厚朴酚衍生物的制备方法， 其特征在于： 步骤(1)中和厚朴酚 与对氟苄氯、 邻氟苄氯或间氟苄氯的摩尔比是1： (0.6 5～1)。 4.如权利要求2或3所述的和厚朴酚衍生物的制备方法， 其特征在于： 步骤(3)中第二步 产物与碳 酸氨基胍的摩尔比是1： (1.5～4)。 5.权利要求1所述的和厚朴酚 衍生物在制备临床抗肿瘤药物中的应用。 6.根据权利要求5所述的和厚朴酚衍生物在制备临床抗肿瘤药物中的应用， 其特征在 于： 所述的肿瘤为人 鼻炎癌、 人胃癌、 人乳腺癌或睾丸癌。 7.根据权利要求5所述和厚朴酚衍生物在制备临床抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于： 所述的和厚朴酚 衍生物被用于制成肠道或非肠道组合药的剂型。 8.根据权利要求7所述和厚朴酚衍生物在制备临床抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于： 所述的剂型为液体制剂、 片 剂、 颗粒剂、 冲剂、 丸剂、 胶囊、 缓释剂、 滴丸剂或注射剂。 9.根据权利要求7所述和厚朴酚衍生物在制备临床抗肿瘤药物中的应用， 其特征在于： 所述的剂型的给 药方式为口服给 药或注射给 药。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115215771 A 2和厚朴酚衍生物及制备方 法和在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于药物化学技术领域， 具体是和厚朴酚衍生物及其制 备方法， 以及以和 厚朴酚衍生物为活性成分的药物组合物在治疗恶性肿瘤中的应用。 背景技术 [0002]和厚朴酚(honokiol)是中药厚朴(Magnolia  officinalis)的有效成分之一， 结构 上属于联苯型新木脂素类。 现代药理学研究表明， 和厚朴酚具有多种药理作用， 如抗肿瘤、 抗菌、 抗炎、 抗血小板、 降低胆固醇等， 特别是抗肿瘤作用备 受关注。 我国拥有丰富的中药材 资源， 从中提取分离得到活性化合物/先导化合物， 并对其进 行结构修饰， 增强药理活性、 降 低毒副作用、 改善药代动力学性质等， 是实现中药现代化和创制新药的有效途径之一。 [0003] [0004]和厚朴酚于1972年首次被报道以来， 在抗肿瘤作用研究方面取得了重大进展， 目 前已处于临床I期(肺癌)研究阶段， 是极具开发前景的天然产物之一。 但是， 和厚朴酚具有 单用抗肿瘤活性 不显著、 水 溶性差等 缺点， 严重限制了其临床应用。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一系列和厚朴酚衍生物及其制备方法和在制备临床抗肿 瘤药物中， 以和厚朴酚为原料制备了两类结构的和厚朴酚衍生物， 阐明其生物活性， 并证明 和厚朴酚衍生物VI ‑1、 VI‑2、 VI‑3、 VII‑1、 VII‑2、 VII‑3具有较强的抑制四种肿瘤细胞增殖 的作用。 其中， 和厚朴酚衍生物VII ‑1具有较强的诱导人鼻咽癌CNE ‑2Z细胞凋亡、 抑制CNE ‑ 2Z细胞增殖、 迁移与侵 袭的作用。 [0006]为实现上述目的， 本 发明提供了两种和厚朴酚衍生物， 分别具有如式VI和式VII所 示的结构式： [0007] 说　明　书 1/16 页 3 CN 115215771 A 3