(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210853705.2 (22)申请日 2022.07.20 (71)申请人 河南大学 地址 475001 河南省开封市明伦街85号 (72)发明人 周艳梅　段理政　李永红　冯彩霞　 (74)专利代理 机构 郑州联科专利事务所(普通 合伙) 41104 专利代理师 杨海霞 (51)Int.Cl. C07D 249/08(2006.01) C09K 11/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称 地拉罗司衍生物及其合成方法和在制备铁 过载肝细胞癌诊断和治 疗药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种地拉罗司衍生物ExPh2‑ CNAc2， 其结构式如下 所示： 。 该地拉罗司衍 生物是一种荧光探针。 在细胞和不同生长阶段的 斑马鱼中进行的实验证明了本发明地拉罗司衍 生物ExPh2‑CNAc2的羧酸酯酶检测、 成像和螯合 过量Fe(III)的潜力。 探针ExPh2‑CNAc2这种优越 的体内成像和螯合特性可能为铁超负荷肝细胞 癌患者的早期诊断和治 疗提供新的途径。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 115057827 A 2022.09.16 CN 115057827 A 1.一种地拉罗司衍 生物， 其特 征在于， 结构式如下 所示： 。 2.权利要求1所述 地拉罗司衍 生物的合成方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 1） 将亚硫酰氯和水杨酸在甲苯中混合， 加入少量催化剂吡啶， 然后45 ‑55℃加热搅拌1 ‑ 1.5h， 冷却至室温， 然后加入亚硫酰氯和水杨酰胺， 加热回流2 ‑3h， 冷却至 室温， 减压蒸除溶 剂， 重结晶， 过 滤干燥， 得到固体2 ‑(2‑羟基苯基) ‑4H苯并[e][1,3]恶嗪 ‑4‑酮； 2） 将对溴苯肼和2 ‑(2‑羟基苯基) ‑4H苯并[e][1,3]恶嗪 ‑4‑酮在乙醚中混合， 加热回流 12‑14h， 冷却至室温， 减压蒸除溶剂， 残余物硅胶柱色谱纯化， 得到固体ExPh ‑Br； 3） 将ExPh ‑Br和4‑氰基苯基硼酸溶解在乙醇中， 加入碳酸钾溶液调整pH至8 ‑12， 氮气氛 围下加入催 化剂四(三苯基膦)钯， 加热回流8 ‑12h， 冷却至 室温， 减压蒸馏去除溶剂， 硅胶柱 层析纯化， 得粉末ExPh2‑CN； 4） 将ExPh2‑CN和乙酰氯溶解在二氯甲烷中， 加入少量 缚酸剂三乙胺， 在室温下搅拌反应   24‑36h， 将所得混合物蒸发， 然后将残余物通过硅胶柱色谱纯化， 即得。 3.如权利要求1所述地拉罗司衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤1） 中， 按摩尔比1 ‑ 1.2： 1将亚硫酰氯和水杨酸在甲苯中混合； 按摩尔比1 ‑1.5： 1加入亚硫酰氯和水杨酰胺。 4.如权利要求1所述地拉罗司衍生物 的合成方法， 其特征在于， 步骤2） 中， 对溴苯肼和 2‑(2‑羟基苯基) ‑4H苯并[e][1,3]恶嗪 ‑4‑酮的摩尔比为2 ‑3： 1。 5.如权利 要求1所述地拉罗司衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤3） 中， ExPh ‑Br和4‑ 氰基苯基硼酸的摩尔比为1： 1 ‑1.5。 6.如权利要求1所述地 拉罗司衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤 4） 中， ExPh2‑CN和乙 酰氯的摩尔比为1： 2 ‑3。 7.如权利要求1所述地拉罗司衍生物 的合成方法， 其特征在于， 步骤1） 中， 水杨酸和吡 啶的摩尔比为1： 0.01 ‑0.03。 8.如权利 要求1所述地拉罗司衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤3） 中， ExPh ‑Br和四 (三苯基膦)钯的摩尔比为1： 2.9 ‑3.5。 9.权利要求1所述 地拉罗司衍 生物在制备铁过 载肝细胞癌诊断和治疗药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115057827 A 2地拉罗司衍生物及其合成方 法和在制备铁 过载肝细胞癌诊断 和治疗药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于药物合成技术领域， 具体涉及 一种地拉罗司衍生物及其合成方法和在 制备铁过 载肝细胞癌诊断和治疗药物中的应用。 背景技术 [0002]铁是促进细胞增殖和生长的必需元素， 它 在体内的平衡至关重要。 在正常情况下， 铁通过饮食摄入， 只能通过极其有限的黏膜细胞脱落或其他失血方式去除。 因为人类缺 乏 合适的生理机制来消除铁， 过量的铁诱导产生的铁调素只能限制 十二指肠对铁的吸收。 感 染、 炎症和酒精会影响铁调素 的表达， 从而导致肝脏中的铁过量。 同时， 具有氧化还原活性 的过量游离铁催化氢氧根阴离子和氢氧根自由基的产生， 增加细胞活性氧的产生， 破坏细 胞和细胞DNA的大分子成分， 从而诱发肝细胞癌。 另一方面， 过量的铁为癌细胞增殖提供营 养并促进癌细胞生长使铁过载的肝细胞癌患者的癌细胞增殖过程更加 不受控制 。 所以， 铁 过载的肝细胞癌 患者的治疗必须从根本上解决铁过 载的问题。 [0003]一些针对肝细胞癌开发的荧光探针已用于肝细胞癌的化疗和手术， 但铁超载， 人 群体内积聚的大量铁， 很容易导致癌症迅速传播并需要其他额外治疗， 因此需要从根本上 消除过量铁的影响。 铁螯合剂被发现也可作为一种潜在的主要或辅助治疗癌症的方法， 它 们可以通过非侵入性方式从体内去除多余的铁， 成功地减少癌细胞增殖。 诺华公司设计的 地拉罗司是一种基于三唑平台的三齿配体， 对铁具有良好的选择性， 而对锌和铜等微量元 素的亲和 力较差。 它具有口服活性， 并与  Fe (III) 产生 2:1 的化合物。 研究表明： 地拉罗 司具有出色的抗菌和化学治疗活性。 [0004]有鉴于此， 本发明引入基团发现了具有新型荧光特性的地拉罗司衍生物， 设计了 一种用于靶向铁过 载肝细胞癌 患者早期诊断和治疗相结合的荧 光探针。 发明内容 [0005]本发明目的在于克服现有技术缺陷， 提供一种地拉罗司衍生物及其合成方法和在 制备铁过 载肝细胞癌诊断和治疗药物中的应用。 [0006]为实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案： 本发明提供一种地拉罗司衍生物， 其结构式如下所示， 该地拉罗司衍生物是一种 荧光探针， 本申请中记为： ExPh2‑CNAc2。说　明　书 1/5 页 3 CN 115057827 A 3