(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221084617 7.8 (22)申请日 2022.07.19 (71)申请人 中南大学湘雅二医院 地址 410000 湖南省长 沙市芙蓉区人民中 路139号 (72)发明人 邓沱　胡婉钰　吾甫尔·艾尼　 (74)专利代理 机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 专利代理师 张柳 (51)Int.Cl. A61K 31/506(2006.01) A61K 31/517(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 7/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 多个化合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的 药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 特别涉及五个化 合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应 用。 骨髓增殖性肿瘤包括真性红细胞增多症、 原 发性血小板增多症和骨髓纤维化， 尤其是芦可替 尼耐药的骨髓增殖性肿瘤。 这些化合物用于骨髓 增殖性肿瘤的治疗给广大骨髓增殖性肿瘤的患 者提供了新的治疗途径， 给临床医生及患者提供 了更多选 择。 对于芦可替尼耐药的骨髓增殖性肿 瘤患者， 这些化合物能为患者提供 继续的口服药 物治疗， 免于接受骨髓移植。 这些化合物可以化 学合成， 成本较生物制剂要低。 且本申请文件中 的抑制剂均已经通过一期临床实验， 其副反应较 少较轻， 临床病人耐受性良好。 权利要求书1页 说明书11页 附图6页 CN 115177622 A 2022.10.14 CN 115177622 A 1.化合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用； 所述化合物包括但不限于： RO512676 6、 Agerafen ib或RAF26 5中的一种或多种。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述骨髓增殖性肿瘤包括真性红细胞增多 症、 原发性血小板增多症或骨髓纤维化， 所述骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化、 继发于真 性红细胞增多症的骨髓纤维化或继 发于原发性血小板增多症的骨髓纤维化。 3.化合物在制备治疗具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用； 所述化合物包括但不限于： MLN2480、 RO5126766、 Ager afenib、 RAF265或Belvar afenib 中的一种或多种。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤包括具 有芦可替尼耐药性的骨髓增殖性肿瘤。 5.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述具有耐药性的骨髓增殖性肿瘤包括具 有耐药性的真性红细胞增多症、 具有耐药性的原发性血小板增多症或具有耐药性的骨髓纤 维化， 所述骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化、 继发于真性红细胞增多症的骨髓纤维化或 继发于原发性血小板增多症的骨髓纤维化。 6.化合物在制备抑制H EL细胞的增殖的药物中的应用； 所述化合物包括但不限于： RO512676 6、 Agerafen ib或RAF26 5中的一种或多种。 7.化合物在制备抑制具有耐药性的H EL细胞的增殖的药物中的应用； 所述化合物包括但不限于： MLN2480、 RO5126766、 Ager afenib、 RAF265或Belvar afenib 中的一种或多种。 8.化合物RAF26 5在制备促进H EL细胞的凋亡的药物中的应用。 9.化合物MLN2480和/或RAF265在制备促进具有耐药性的HEL细胞的凋亡的药物中的应 用。 10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物还包含药学上可接 受的辅料。 11.根据权利要求10的应用， 其特 征在于， 所述药物的剂型为口服制剂或注射制剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115177622 A 2多个化合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 特别涉及多个化合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤的药 物中的应用。 背景技术 [0002]骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative  neoplasmas， MPNs)是指分化相对成熟的 一系或多系骨髓细胞克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病。 在临床表现为一种或多种血细胞 增生， 伴肝、 脾或淋巴结肿大。 2016年世界卫生组织(WH O)对骨髓肿瘤 进行分类修订， 将真性 红细胞增多症(polycythemia  vera,PV)、 原发性骨髓纤维化(primary  myelofibrosis， PMF)、 原发性血小板增多症(essential  thrombocythemia， ET)归入费城阴性经 典骨髓增殖 性肿瘤(Philadelphia ‑negative  classical骨髓增殖性肿瘤)的范畴。 骨髓增殖性肿瘤为 克隆性造血干细胞疾病， 主要的疾病驱动基因突变包括JAK2V617F、 CALR、 MPL突变， 其中 JAK2V617F突变是最 常见的类型， 可见于95％的PV、 50 ‑60％的ET和55 ‑65％的PMF患者。 基因 的活化带来JAK ‑STAT通路的激活从而导致疾病的发生。 全球每年新增骨髓增殖性肿瘤患者 约20万， 给医疗卫 生系统带来 沉重的负担 。 [0003]在芦可替尼(Ruxolitinib， RUX)面世之前， 骨髓增殖性肿瘤的常用治疗药物包括 羟基脲及聚乙二醇 ‑重组干扰素 ‑α 2a。 羟基脲只能缓解症状却不能抑制克隆性造血， 长期使 用可能会增加骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险。 而干扰素则因存在较高的毒 副反应限制了其使用。 芦可替尼作为 JAK1/JAK2抑制剂， 被FDA批准一线用于对中、 高危骨髓 纤维化(myelofibrosi s,MF)， 并作为二线药物用于 羟基脲(Hydroxyurea， HU)耐药或不能耐 受的PV患者。 二期、 三期临床试验结果提示， 与最佳疗法相比， RUX能够减少中、 高危MF和PV 患者的脾脏体积和减轻症状。 但是芦可替尼在使用过程中也存在许多问题， COMFORT和 RESPONSE临床试验结果显示， 接受芦 可替尼治疗的MF患者贫血更重。 更严重的是， 长时间使 用RUX等I型JAK抑制剂可诱导耐药的发生， 在接受治疗1年的MF病人中， 超过40％病人出现 耐药， 在临床研究中也发现了几种JAK抑制剂之间的交叉耐药。 2019年8月， 美国FDA批准了 新型口服JAK2选择性抑制剂Fedratinib 用于成人中、 高危原发性或继发性 (PV后或ET后)MF， 其中包括以前接受过芦可替尼治疗的患者。 FDA同时予以黑框警示 Fedratinib可能引起脑病， 包括韦尼克脑病的风险。 为了进一步评估Fedratinib的有效性 及安全性， 新的多中心IIIb期 临床实验(NCT03755518)正在进行。 目前的JAK抑制剂不能显 著减少突变等位基因负荷， 因此其治疗潜力有限。 骨髓移植是唯一治愈骨髓增殖性肿瘤的 方法， 但是仍然有一些问题需要解决。 移 植方式和方案的选择还不确定， 选择同种异体移 植 还是单倍体同种移 植尚不清楚。 此外， 当选择移 植时， 必须考虑到移 植相关死亡率和骨髓增 殖性肿瘤的长期性。 目前骨髓移植主要用于治疗高危的骨髓纤维化患者， 但其他类型 的骨 髓增殖性肿瘤患者选择骨髓移植的时机需要进一步探讨和研究证实。 骨髓移植费用昂贵， 在目前的医疗环境下， 对大多数患者 来说无法选择 该治疗手段。 [0004]尽管芦可替尼是骨髓增殖性肿瘤治疗的里程碑药物， 但芦可替尼目前适用的范围说　明　书 1/11 页 3 CN 115177622 A 3