(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211010817.8 (22)申请日 2022.08.22 (71)申请人 深圳市人民医院 地址 518000 广东省深圳市罗湖区翠竹街 道东门北路1017号大院 (72)发明人 戴凌云　王继刚　杨帆　贾琳　 杨传彬　周红潮　侯梦云　 (74)专利代理 机构 深圳壹舟知识产权代理事务 所(普通合伙) 44331 专利代理师 孔祥丹 (51)Int.Cl. A61K 31/495(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 小分子化合物 LGOd1在制备治疗癌症相关药 物中的应用 (57)摘要 本发明生物医疗技术领域， 尤其涉及一种小 分子化合物LGOd1在制备治疗癌症相关药物中的 应用。 提供的小分子化合物LGOd1能够针对性地 诱导癌细胞氧化应激， 并且其对癌细胞的杀伤受 铜离子的调控， 导致细胞内铜离子的累积从而导 致癌细胞 发生铜死亡。 本申请提供了小分子化合 物LGOd1在制备治疗癌症相关药物中的新应用， 且小分子化合物L GOd1对其他细胞无明显杀伤作 用， 作用效果佳， 有利于广泛应用。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 115212212 A 2022.10.21 CN 115212212 A 1.小分子化合物LGOd1在制备治疗癌症相关药物中的应用， 其中， 所述小分子化合物 LGOd1的结构式如式I所示， 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述小分子化合物LGOd1通过诱导细胞氧 化应激和铜死 亡。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述癌症为 肝癌。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述小分子化合物LGOd1在制备治疗肝癌 相关药物中的应用中， 通过诱 导肝癌细胞发生氧化应激反应。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述诱导肝癌细胞发生氧化应激反应过程 中， 所述小分子化 合物LGOd1诱导所述肝癌细胞中ROS水平的上升 。 6.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 所述小分子化合物LGOd1在制备治疗肝癌 相关药物中的应用中， 所述小分子化合物LGOd1对肝癌细胞的杀伤受铜离子的调控， 导致细 胞内铜离 子的累积从而导 致肝癌细胞发生铜死 亡。 7.一种用于治疗癌症的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包括小分子化合物 LGOd1。 8.根据权利要求7所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述药物组合物还包括药学上可接 受的辅助剂。 9.根据权利要求8所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述辅助剂包括填充剂、 崩解剂、 粘 合剂、 乳化剂、 润滑剂、 助流剂、 着色剂中的一种或几种。 10.根据权利要求7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物作为片剂、 丸剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 粉剂、 液剂、 乳剂、 悬浮剂、 软膏剂、 注射剂、 皮肤贴剂的口服或非口服用药 物制备。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115212212 A 2小分子化合物LGOd1在制备治疗癌症相关药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医疗技术领域， 尤其涉及一种小分子化合物LGOd1在制备治疗癌 症相关药物中的应用。 背景技术 [0002]在肝癌早期， 病人能够通过消融、 切除甚至肝移植等获得根治性治疗， 然而由于肝 癌的起病隐匿， 多 数患者在发现时已是中晚期， 此时已失去手术根治机会。 对于中晚期肝癌 患者， 全身系统性治疗是改善预后的重要措施。 [0003]索拉非尼(Sorafenib)在2007年被批准用于肝细胞癌(Hepatocellular   Carcinoma)的治疗， 使 得肝癌病人的平均生存期和无进展生存期都显著延长了3个月左右。 以索拉非尼为代表的分子靶向药物给肝癌病人带来了希望， 开启了肝癌分子靶向治疗的新 纪元； 但在临床上， 仍有大量患者存在药物不敏感问题， 或在用药后产生耐药、 进展或不耐 受现象。 一直到2017年以后， 仑伐替尼(Lenvatinib)、 瑞戈非尼(Regorafenib)、 卡博替尼 (Cabozantinib)以及一些单抗药物 等其他一二线药物开始进入临床， 肝癌病人的可选药物 范围才有了较大改善。 时至今日， 尽管一些抗肝癌分子靶向药物提高了肝癌患者的整体生 存率， 但用药患者仍然存在药物响应率不高、 作用时效短、 易产生耐药等问题， 中晚期肝癌 病人的生存期获益并不长。 因此， 寻找更多的新型分子靶向药物以及发现新的抗肝癌药物 靶点仍是肝癌治疗研究中的重点。 [0004]铜是各种生物体所必需的一种微量元素， 然而其在体内的含量需保持一定水平。 铜的缺乏会导致一些重要金属结合酶的功能受损， 进而影响细胞 的正常生长； 而其含量过 高的话则会导致细胞难以耐受以致死亡。 与铜结合的化合物分为铜离子载体和铜螯合剂两 大类， 二者的主要区别在于铜螯合剂能够导致细胞内铜离子水平降低导致铜耗竭影响细胞 的正常生长， 而铜离 子载体则主 要诱导细胞内铜离 子的累积， 并进 而导致细胞死亡。 [0005]铜诱导的细胞死亡,亦称 为铜死亡(Cuproptosis)， 是一种新的细胞程序性死亡方 式， 不同于细胞凋亡、 铁死亡、 焦亡和坏死性凋亡等已知的细胞死亡方式。 目前已知的参与 铜死亡的7个关键基因包括： 铁氧还原蛋 白(ferredoxin  1， FDX1)， 三个硫辛酸途径蛋 白脂 肪酸转移 酶1(lipolytransferase  1， LIPT1)， 脂氧合酶(lipoyl  synthase， LIAS)， 和二氢 硫辛酰胺脱氢酶(dihydrolipoamide  dehydrogenase， DLD)以及丙酮酸脱氢酶复合物中三 个硫辛酰化靶标蛋白二氢脂酰胺S ‑乙酰基转移酶(dihydrolipoamide  S‑ acetyltransferase， DLAT)， 丙酮酸脱氢酶E1 ‑α 1(pyruvate  dehydrogenase  E1 subunit  alpha 1， PDHA1)和丙酮酸脱氢酶E1 ‑β(pyruvate  dehydrogenase  E1 subunit beta， PDHB)。 细胞内累积的Cu2+在FDX1的作用下产生的Cu+的能够与硫辛酰化的DLAT等蛋 白结合 并发生蛋白聚积， 在这一过程中， 铁硫簇蛋白也会发生损耗， 同时细胞会进入应激状态， 最 终导致死亡的发生。 [0006]通过TCGA数据发现， 包括肝癌在内的多种癌症铜死亡相关基因都发生高表达， 且 在高表达的病人中总的生存期也更差， 这表明通过诱导癌细胞的铜死亡在肿瘤治疗领域有说　明　书 1/7 页 3 CN 115212212 A 3