(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210836964.4 (22)申请日 2022.07.15 (71)申请人 北京大学 地址 100191 北京市海淀区学院路38号北 京大学医学部 (72)发明人 高卫平　刘欣宇　 (74)专利代理 机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 专利代理师 张璐 (51)Int.Cl. C07H 15/252(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/58(2017.01) A61K 47/68(2017.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 抗体-高分子-药物偶联物的制备方法及应 用 (57)摘要 本发明涉及药物制剂领域， 具体公开了一种 化合物、 抗体 ‑高分子‑药物偶联物及其制备方 法， 其中， 抗体 ‑高分子‑药物偶联物由高分子单 体和药物分子单体在抗体 ‑引发剂偶联物表面聚 合形成。 相比于现有的抗体药物偶联物， 本发明 能够大大增加抗体药物偶联物的药物/抗体偶联 比例， 拓展偶联药物的种类， 同时改善抗体药物 偶联物的溶解性、 稳定性、 药代动力学和治疗功 效并降低其免疫原性。 本发明提供的制备方法产 率高， 纯化容易， 质控简单， 同时具有通用性， 极 具应用前 景。 权利要求书3页 说明书14页 附图6页 CN 115286669 A 2022.11.04 CN 115286669 A 1.一种化 合物， 其特 征在于： 具有如式I所示结构： (式I) 其中R1选自C1‑C4的烷基、 ‑OH或‑H； R2选自C1‑C4的烷基、 ‑OCH3、‑OH或‑H； R3选自‑H、‑OH 或 R3所连接的碳原子手性构型可为R型或S型； R4选自C1‑C4的烷基或 ‑H； R5可选 自‑H、‑NH2或‑OH； R6选自‑H、‑NH2或‑OH； 优选R1选自‑OH或‑H； R2选自‑OCH3或‑H； R3选自‑OH或 R3所连接的碳原子手性 构型为R型或S型； R4选自‑CH3或‑H； R5选自‑NH2或‑OH， R6为‑OH。 2.一种抗体 ‑高分子‑药物偶联物， 其特征在于： 由高分子单体和药物分子单体在抗体 ‑ 引发剂偶联物 表面聚合形成； 所述抗体 ‑引发剂偶联物包括抗体， 以及至少一个连接在所述抗体的二硫键或自由巯 基上的引发剂； 所述高分子单体选自丙烯酸酯、 甲基丙烯酸酯、 丙烯酰胺、 甲基丙烯酰胺中的至少一 种； 所述药物分子单体选自由丙烯酸酯官能团、 甲基丙烯酸酯官能团、 丙烯酰胺官能团、 甲 基丙烯酰胺官能团中至少一种修饰的药物分子 。 3.根据权利要求2所述的抗体 ‑高分子‑药物偶联物， 其特征在于： 所述抗体选自医药、 农业、 科研以及其它工业领域相关的单 克隆抗体、 多克隆抗体； 优选的， 所述抗体选自阿巴伏单抗、 阿德木单抗、 阿拉昔单抗、 阿妥莫单抗、 马安莫单 抗、 阿西莫单抗、 巴维昔单抗、 贝伐单抗、 比伐珠单抗、 柏纳 妥莫单抗、 布雷昔单抗、 坎妥珠单 体、 卡妥索单抗、 卡罗单抗、 西妥昔单抗、 西他土珠单抗、 克利凡珠单抗、 可纳木单抗、 达西珠 单抗、 依决洛单抗、 依帕珠单抗、 厄妥索单抗、 伊瑞西珠单抗、 法乐特珠单抗、 斐济木单抗、 吉 妥单抗、 格雷木单抗、 替依莫单抗、 伊戈伏单抗、 英妥木单抗、 奥英妥 珠单抗、 拉贝 珠单抗、 来 沙木单抗、 林妥珠单抗、 鲁卡木单抗、 马妥 珠单抗、 米妥 莫单抗、 那莫单抗、 奈西 木单抗、 奥普 珠单抗、 奥果伏单抗、 帕尼单抗、 沛土莫单抗、 帕妥 珠单抗、 普托木单抗、 利妥昔单抗、 利妥木 单抗、 若巴木单抗、 撒土莫单抗、 希波 珠单抗、 塔普利单抗、 替妥 莫单抗、 替妥 莫单抗、 替西莫 单抗、 替加珠单抗、 曲妥珠单抗、 托西莫单抗、 翠每莫单抗、 土可珠单抗、 伏洛昔单抗和扎鲁权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115286669 A 2木单抗以及衍 生自Fab、 Fab2、 scFv或骆驼抗体重链片段的抗体nan obody中的一种或多种。 4.根据权利要求2或3所述的抗体 ‑高分子‑药物偶联物， 其特征在于： 所述药物分子单 体具有化学式6 至9的任一个表示的结构： 其中， 化学式6～9中的R2基团选自药物分子的药效基团； R1基团选自选自对外界的化 学、 物理、 生物刺激发生响应性的化学 官能团； 优选所述R1基团选自pH响应性酰腙键、 碳酸酰胺 键、 苯硼酸酯键、 亚胺 键、 肟键、 酯键， 氧 化还原响应性二硫键、 硫醚键、 二硒键、 硒醚键、 硫缩酮键、 氨基丙烯 酸酯、 低聚脯氨 酸、 过草 酸酯以及酶响应型化学键； 和/或， 所述药物分子选自小分子化疗药物、 细胞毒素、 酶抑制剂、 免疫激动剂中的一种 或几种； 优选所述药物分子选自阿霉素、 表阿霉素、 吡喃阿霉素、 紫杉醇、 甲氨蝶呤、 多西他赛、 吉西他滨、 环磷酰胺、 氟尿嘧啶、 尼莫司汀、 卡莫司汀、 伊立替康、 羟基喜树碱、 长春新碱、 长 春地辛、 替尼泊苷、 依 托泊苷、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 氮烯咪胺、 甲基苄肼、 美登木素类、 奥瑞 斯他汀类、 卡里奇霉素、 伊利替康衍生物、 伊马替尼、 索拉非尼、 拉 帕替尼、 达沙替尼、 拉罗替 尼、 恩曲替尼、 厄洛替尼、 吉非替尼、 阿法替尼、 达克替尼、 奥希 替尼、 克唑替尼、 阿来替尼、 色 瑞替尼、 布加替尼、 劳拉替尼、 曲美替尼、 达拉非尼、 瑞戈非尼、 伦伐替尼、 卡博替尼、 依维莫 司、 帕博西尼、 瑞 博西尼、 玻玛西尼、 奥拉帕尼、 鲁卡帕尼、 尼拉 帕尼、 舒尼替尼、 阿昔替尼、 帕 唑帕尼、 维莫非尼、 康奈非尼、 考比替尼、 比美替尼、 凡德他尼、 博舒替尼、 依鲁替尼、 帕纳替 尼、 硼替佐米、 卡非佐米、 帕比司他、 伊克昔佐米、 鲁索利替尼中的至少一种； 更优选所述药物分子单体为权利要求1所述式I所示结构。 5.根据权利要求2～4任一项所述的抗体 ‑高分子‑药物偶联物， 其特征在于： 所述高分 子单体具有化学式2至 5的任一个表示的结构： 其中， 化学式2 ～5中的R基团各自独立 地选自寡聚乙二醇或磷酸胆碱 。 6.根据权利要求2～5任一项所述的抗体 ‑高分子‑药物偶联物， 其特征在于： 所述抗体 ‑ 高分子‑药物偶联物中， 抗体与高分子单体单元的摩尔比为1： 10至1： 1000， 抗体与药物单体 单元的摩尔比为1： 1至1： 10 0。 7.权利要求3～6任一项所述 抗体‑高分子‑药物偶联物的制备 方法， 其特 征在于： 包括： 制备抗体 ‑引发剂偶联物， 其中引发剂偶联到所述抗体的铰链区二硫键被还原后所形 成的2个相邻的自由巯基上； 将所述抗体 ‑引发剂偶联物在缓冲 液中与高分子单体以及药物分子单体聚合制成所述权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115286669 A 3