(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210952679.9 (22)申请日 2022.08.09 (71)申请人 北京清华长 庚医院 地址 102218 北京市昌平区立汤路168号 (72)发明人 王韫芳　柳娟　孙大伟　 (74)专利代理 机构 北京清亦华知识产权代理事 务所(普通 合伙) 11201 专利代理师 于腾昊 (51)Int.Cl. A61K 31/44(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 治疗肝癌索拉非尼耐药的联合用药组合物 及其用途 (57)摘要 本发明涉及生物医药领域， 具体涉及 治疗肝 癌索拉非尼耐药的联合用药 组合物及其用途。 本 发明的提供一种药物组合物， 包含NF ‑κB抑制剂 JSH‑23和索拉非尼(Sorafenib)， 该药物组合物 中含有的JSH ‑23能够逆转索拉非尼耐药性， 通过 JSH‑23和索拉非尼二者的协同作用， 明显提高了 对肝癌索拉非尼耐药细胞的抑制作用， 同时， 能 够显著抑制索拉非尼耐药细胞集落形成， 促进细 胞凋亡。 权利要求书1页 说明书7页 附图5页 CN 115282148 A 2022.11.04 CN 115282148 A 1.一种药物组合物， 其特 征在于， 含有JSH ‑23和索拉非尼。 2.根据权利 要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物中JSH ‑23和索拉非 尼的摩尔比为 4： (0.4‑4)； 任选地， 所述药物组合物中JSH ‑23和索拉非尼的摩尔比为 4： (1‑2)。 3.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的用途。 4.NF‑kB抑制剂在制备索拉非尼耐药性逆转剂中的用途。 5.根据权利要求3所述的用途， 其特 征在于， 所述 NF‑kB抑制剂为JSH ‑23。 6.NF‑kB抑制剂在逆转索拉非尼耐药性中的用途， 其特征在于， 所述NF ‑kB抑制剂为 JSH‑23。 7.NF‑kB抑制剂在抑制索拉非尼耐药肝癌细胞增殖、 细胞集 落形成中的用途。 8.根据权利要求7 所述的用途， 其特 征在于， 所述 NF‑kB抑制剂为JSH ‑23。 9.NF‑kB抑制剂在促进索拉非尼耐药肝癌细胞凋亡中的用途。 10.根据权利要求9所述的用途， 其特 征在于， 所述 NF‑kB抑制剂为JSH ‑23。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115282148 A 2治疗肝癌索拉非尼耐药的联合用药组合物及其用途 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药领域， 具体涉及治疗肝癌索拉非尼耐药的联合用药组合物及 其用途。 背景技术 [0002]原发性肝癌是全球范围内发病率及死亡最高的恶性肿瘤之一， 其中肝细胞癌是原 发性肝癌的主要病理类型， 占比达8 0％以上。 肝细胞癌患者往往起病隐匿， 就诊时已分期较 晚， 对于进 展期肝细胞癌 患者， 无论是治疗方式或是治疗效果均十分有限。 [0003]多靶点、 多激酶抑制剂索拉非尼是由FDA批准一线用于进展期肝癌患者治疗的靶 向药物， 其疗效确切， 能有效延长晚期肝癌患者的总生存时间。 就临床研究及经验发现： 进 展期肝细胞癌患者在使用索拉非尼治疗的过程中极易 发生耐药， 是造成患者治疗失败的重 要原因。 肝细胞癌患者治疗过程中索拉非尼耐药的研究也成为了肝癌治疗 领域的研究重点 及热点。 发明内容 [0004]本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。 为此， 本发明的 一个目的在于提供一种药物组合物， 其包含NF ‑κB抑制剂JSH ‑23和索拉非尼(Sorafenib)， 该药物组合物中含有的NF ‑κB抑制剂能够逆转索拉非尼耐药性， 通过NF ‑κB抑制剂和索拉非 尼二者的协同作用， 明显提高了对肝癌索拉非尼耐药细胞的抑制作用， 同时， 能够显著抑制 肝癌细胞集 落形成， 促进细胞凋亡。 [0005]本发明第一方面提供一种药物组合物。 根据本发明的实施方案， 所述药物组合物 含有 JSH‑23和索拉非尼。 [0006]NF‑kB信号通路是一个在肝癌中研究非常广 泛的炎症信号通路， NF ‑κB具有明显的 抑制细胞凋亡的功能， 与肿瘤的发生、 生长和转移等多个过程密切相关。 同时NF ‑κB的下游 基因还包括CyclinD1和c ‑Myc等， 导致细胞增殖失控。 对肿瘤转移具有明显的促进作用， 它 能促进肿瘤转移相关基因ICAM ‑1、 VCAM‑1、 MMP‑9等的表达。 通常情况下， 在肝癌组织 或细胞 中， NF‑kB是上调的， 通过NF ‑kB信号通路引 起下游相关基因表达异常。 申请人创造性的发 现， NF‑kB抑制剂JSH ‑23通过抑制SOX9表达， 从而逆转索拉非尼耐药性， 显著抑制索拉非尼 耐药细胞增殖及集落形成， 并促进耐药细胞发生凋亡， 有效逆转肝癌索拉非尼耐药。 针对索 拉非尼耐药性肝癌细胞， 相比单独的JSH ‑23和索拉非尼用药， 联合用药具有更高的抗癌活 性。 [0007]根据本发明的实施方案， 所述药物组合物中JSH ‑23和索拉非尼的摩尔比为4： (0.4‑4)。 [0008]根据本发明的实施方案， 所述药物组合物中JSH ‑23和索拉非尼的摩尔比为4： (1 ‑ 2)。 [0009]发明人发现， 单独的JSH ‑23抗肿瘤作用较弱， 但是在低浓度索拉非尼中加入JSH ‑说　明　书 1/7 页 3 CN 115282148 A 3