(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211373592.2 (22)申请日 2022.11.03 (71)申请人 卡瑞济 （北京） 生命科技有限公司 地址 100070 北京市丰台区科 学城航丰路8 号九州通孵化器 3号楼B5328 (72)发明人 钟晓松　白玥　 (74)专利代理 机构 北京市中咨律师事务所 11247 专利代理师 陈迎春　黄革生 (51)Int.Cl. A61K 31/706(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 烟酰胺单核苷酸延长 CAR-T细胞寿 命的用途 (57)摘要 本发明一般涉及CAR ‑T细胞免疫疗法领域， 具体地， 本发明涉及烟酰胺单核苷酸延长CAR ‑T 细胞寿命的用途。 此外， 本发明还涉及烟酰胺单 核苷酸提高CAR‑T细胞中Tscm和Tcm比例的用途。 权利要求书1页 说明书12页 附图14页 CN 115414375 A 2022.12.02 CN 115414375 A 1.NMN在制备用于延长 CAR‑T细胞寿命、 改善 CAR‑T细胞增殖能力的药物中的用途。 2.NMN在制备用于提高CAR ‑T细胞中Tscm和Tcm比例的药物中的用途， 其中所述Tscm和 Tcm分别占CAR ‑T细胞群的3.37%和0.9 %。 3.NMN在制备用于增强CAR ‑T细胞免疫疗法疗效的药物中的用途。 4.权利要求1‑3中任一项所述的用途， 其中所述CAR ‑T细胞来源于将接受使用基因修饰 的T细胞治疗的受试者， 或者 来源于不同的受试者 “衍生”或“获得”。 5.权利要求1 ‑3中任一项所述的用途， 其中所述CAR ‑T细胞是CD19 CAR‑T细胞。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115414375 A 2烟酰胺单核 苷酸延长CAR ‑T细胞寿命的用途 技术领域 [0001]本发明涉及CAR ‑T细胞免疫疗法领域， 具体地， 本发明涉及具有增强的功效和寿命 的CAR‑T细胞， 烟酰胺单核苷酸增强CAR ‑T细胞功效和寿命的用途。 此外， 本发 明还涉及这些 细胞以及 烟酰胺单核苷酸在治疗肿瘤中的用途。 背景技术 [0002]嵌合抗原受体  T (CAR‑T) 细胞疗法被认为是治疗复发或难治性肿瘤， 特别是血 液系统恶性肿瘤的有效解决方案。 然而， 用CAR ‑T细胞疗法治疗肿瘤 存在多重挑战， 例如T细 胞持久性差、 细胞衰 老、 T细胞耗竭等， 使 得肿瘤的长期缓解仍不常见， 并且多 数患者容易复 发。 细胞衰老 的特征是端粒酶长度减少、 β ‑半乳糖苷酶聚集和细胞凋亡增加。 提高CAR ‑T细 胞的持久性对其体内功效至关重要， 这是由CAR ‑T细胞的增殖能力和细胞 死亡共同决定的。 [0003]端粒是由数千个碱基的TTAGGG重复组成的核蛋白复合物， 位于真核生物染色体的 末端， 可保护染色体的稳定性。 端粒长度已被 证明是衰老的一个重要特 征。 [0004]细胞衰老是细胞周期调控下多基因参与的复杂的生理病理过程， 衰老细胞有着显 著的特性， 其细胞通常体积变大， β ‑半乳糖苷酶 （SA ‑β‑Gal） 是典型的衰老生物标志物， 其在 衰老细胞中的表达明显增加。 通过检测SA ‑β‑gal可以在 普通的光学显微镜下观测细胞或组 织的衰老情况。 细胞凋亡 是细胞衰老的重要指标之一。 [0005]NMN （烟酰胺单核苷酸） 是NAD+ （烟酰胺腺嘌呤二核苷酸） 的前体， 是一种具有生物 活性的核苷酸， 由磷酸基团与含有核糖和烟酰胺的核苷反应形成。 已知NMN可促进细胞NAD+ 的产生并抵消与组织NAD+水平下降相关的与年龄相关的病理， 包括心血管疾病、 神经退行 性疾病、 代谢疾病等。 衰老与细胞NAD+耗竭有关， 新证据 表明， 在小鼠中全身性NMN给药有效 地增强了各种外周组织中NAD+的生物合成。 NAD+在调节NAD+消耗酶   ‑ sirtuins的活性方 面也具有关键作用， 这些酶与细胞衰老过程的调节有关。 在老年小鼠中， 通过NMN治疗增强 NAD+生物合成可逆转多个 器官中与年龄相关的功能障碍， 包括眼睛、 骨骼肌和外周动脉。 [0006]Sirtuins是一个进化上保守的NAD+依赖性去乙酰酶和ADP ‑核糖基转移酶家族， 在 多种生物活动中发挥重要作用。 但是， Sirtuins仅在存在于所有活细胞中的NAD+存在下才 能发挥功能。 哺乳动物Sirtuins家族成员共有7个(SIRT1 ‑7)， 其主要具有去乙酰化酶 的活 性， 可以使多种蛋白发生去乙酰化， 进而参与DNA的损伤修复、 基因的转录调控、 细胞凋亡、 代谢及衰老等诸多生物进程。 其中， Sirt1是研究最深入的NAD+依赖性去乙酰酶， 在广泛的 生物事件中发挥关键作用， 包括新陈代谢、 免疫反应和衰老。 Sirt1可调节多种细胞和有机 体过程， 包括新陈代谢和 衰老。 早期报告表明， Sirt1在许多正常和异常生理过程中发挥重 要作用， 例如热量限制 相关的长寿、 新陈代谢、 DNA损伤反应  (DDR)、 衰老和肿瘤发生。 [0007]T细胞是适应性免疫系统的一部分， 其特点是能够发起对某些抗原高度特异性的 免疫反应并导致免疫记忆的形成。 T细胞亚群是T细胞分化的重要指标， 其中T记忆干细胞 （Tscm） 代表 一小群具有增强的增殖和分化特征的Tc m细胞， 其具有优越的自我更新能力、 长 寿和增殖潜力， 认 为长期免疫的维持依赖于Tsc m， 这对癌症免疫治疗具有重要意义。 中央记说　明　书 1/12 页 3 CN 115414375 A 3