(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210865851.7 (22)申请日 2022.07.22 (71)申请人 中国人民解 放军海军军医大学 地址 200433 上海市杨 浦区翔殷路80 0号 (72)发明人 许维恒　解方园　苏晓薇　朱占洲　 张华林　张万年　王彦　 (74)专利代理 机构 上海申浩 律师事务所 31280 专利代理师 赵青 (51)Int.Cl. A61K 31/4745(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 盐酸石蒜碱在 治疗肝损伤、 肝纤维化 或原发 性肝癌中的应用 (57)摘要 本发明涉及医药技术领域， 提供了 盐酸石蒜 碱在制备治疗肝损伤、 肝纤维化或原发性肝癌药 物中的应用。 进一步， 本发明还提供了一种治疗 肝损伤、 肝纤维化或原发性肝癌的药物组合物， 由盐酸石蒜碱以及药学上可接受的辅料组成。 通 过体外实验证实， 盐酸石蒜碱能够抑制肝星状细 胞的活化， 缓解四氯化碳和胆管结扎诱导的小鼠 肝纤维化， 并对二乙基亚硝胺 诱导的原发性肝癌 具有一定的防治作用， 为盐酸石蒜碱治疗、 缓解 或改善肝纤维化和原发性肝癌的疾病或症状提 供依据。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 115300510 A 2022.11.08 CN 115300510 A 1.盐酸石蒜碱在制备治疗肝损伤、 肝纤维化或原发性 肝癌药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于： 其中， 所述治疗肝损伤或肝纤维化的药物为改善肝功能指标水平、 减少肝内羟脯氨酸 含量、 降低肝内炎性细胞浸润、 抑制肝内胶原沉积或抑制肝星状细胞活化的药物； 所述治疗原发性 肝癌的药物为抑制肝内肿瘤结节形成的药物。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特 征在于： 其中， 所述药物为抑制Smads转录活性或抑制体内TGF ‑β /Smads信号 通路激活的药物。 4.根据权利要求1～3任一项所述的应用， 其特 征在于： 其中， 所述药物是以盐酸石蒜碱作为唯一活性成分或者是包含盐酸石蒜碱的药物组合 物。 5.根据权利要求 4所述的应用， 其特 征在于： 其中， 所述药物中的盐酸石蒜碱含量 为0.1‑99wt％。 6.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于： 其中， 所述药物为注射剂或口服剂。 7.一种治疗肝损伤、 肝纤维化或原发性肝癌的药物 组合物， 其特征在于， 由盐酸石蒜碱 以及药学上可接受的辅料组成。 8.根据权利要求7 所述的药物组合物， 其特 征在于： 其中， 所述药 学上可接受的辅料包括赋 形剂或载体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115300510 A 2盐酸石蒜碱在治疗肝损伤、 肝纤维化或原发性肝癌中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 涉及盐酸石蒜碱新的药物应用， 具体涉及盐酸石蒜碱 在治疗肝损伤、 肝纤维化或原发性 肝癌中的应用。 背景技术 [0002]全球每年有近200万人因肝脏疾病死亡， 其中， 100万人死于肝硬化并发症， 另一部 分则死于病毒性肝炎和肝细胞癌。 肝纤维化(Hepatic  Fibrosis， HF)是慢性肝损伤和肝脏 自我修复导致的病理变化， 是慢性肝病向肝硬化、 甚至肝癌发展的必经阶段。 肝纤维化的致 病因素有很多， 包括长期酗酒导致的酒精性肝病(Alcoholic  liver disease， ALD)， 长期高 脂肪饮食导致的非酒精性脂肪肝(Non ‑alcoholic  fatty liver disease， NAFLD)， 病毒引 起的乙型肝炎(Hepatitis  B， HBV)和丙型肝炎(Hepatitis  C， HCV)， 药物引起的代谢中毒， 胆汁淤积性肝病以及自身免疫疾病等。 肝纤维化是一个动态可逆过程， 是慢性肝病逆转的 重要时期， 因此， 在肝纤维化阶段积极采取干预措施， 阻断肝纤维化进程对降低慢性肝脏疾 病进展至肝硬化 甚至肝癌具有重要意 义。 [0003]肝癌的发病是多因素、 多步骤的复杂过程， 流行病学及实验研究资料表明， 乙型肝 炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、 黄曲霉素、 饮水污染、 酒精、 肝硬化、 亚硝胺类物 质、 微量元素等 都与肝癌发病相关。 其中多种因素需经肝纤维化这一中间过程， 不加控制的 肝纤维化会最 终引起肝癌的发生。 目前， 尚无有效逆转肝纤维化和防治肝癌的药物上市， 抗 肝纤维化和肝癌药物研究迫在眉睫。 [0004]肝纤维化病理特征主要表 现为细胞外基质在肝内 的过度沉积， 导致肝脏组织的结 构和功能改变。 目前研究认为肝星状细胞的激活是肝纤维化过程中的核心事件， 与肝纤维 化的发生 发展密切相关。 静息状态的肝星状细胞位于肝脏窦状隙的Disse腔内， 富含维生素 A脂滴， 在维持肝脏正常功能和稳态中发挥重要作用。 当肝脏损伤后， 肝星状细胞在可溶性 介质的作用下被启动激活， 分化为具有增殖、 纤维生成、 胶原降解功能改变的肌成纤维细 胞， 大量表达细胞外基质， 导 致细胞外基质过度沉积， 最终形成肝纤维化。 [0005]肝纤维化发生发展机制十分复杂， 涉及多种细胞 因子如TGF ‑β 、 PDGF、 VEGF、 IL ‑6等 和多条信号通路如TGF ‑β /Smads信号通路、 MAPKs信号通路、 PI3K/Akt信号通路、 JAK/STAT3 信号通路、 NF ‑κB信号通路、 Wnt/β ‑Catenin信号通路、 Notch信号通路等。 其中， 转化生长因 子‑β(TGF‑β )是引起肝星状细胞活化的最强刺激因子之一。 TGF ‑β 通过激活Smads通路上调 纤维生成基因的转录， 使肝星状细胞转分化为肌成纤维细胞， 合成过量的细胞外基质， 干扰 基质金属蛋白酶的合成， 上调基质金属蛋白酶抑制剂的表达， 从而促进细胞外基质产生， 并 抑制其降解。 此外， TGF ‑β 还能依靠三级酶促级 联反应激活MAPKs信号通路， 促进肝星状细胞 活化。 TGF ‑β 信号失调同样与肿瘤发生密切相关。 在癌症后期， TGF ‑β 具有促进肿瘤发展的作 用， 能够增加肿 瘤的侵袭和 迁移， 同时， TGF ‑β信号通路还可以同其他信号通路相互作用以 协同或拮抗的方式调节细胞功能。 而TGF ‑β 活性升高与肿瘤预后差密切相关， 抑制 TGF‑β信 号可以提高肝癌治疗的预后。 基于TGF ‑β 在肝纤维化及肝癌中的重要作用， 发展TGF ‑β 抑制说　明　书 1/5 页 3 CN 115300510 A 3