(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211268389.9 (22)申请日 2022.10.17 (71)申请人 东南大学 地址 210096 江苏省南京市玄武区新 街口 街道四牌楼 2号 (72)发明人 陈宝安　张一　周芳　管佳恒　 (74)专利代理 机构 北京同辉知识产权代理事务 所(普通合伙) 11357 专利代理师 王艳秋 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 9/127(2006.01) A61K 31/69(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/357(2006.01) (54)发明名称 硼替佐米与青蒿琥酯的药物组合物、 方法以 及应用 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 公开了硼替佐米 与青蒿琥酯 的药物组合物、 方法以及应用， 乙醇 注入法制备得到的青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体， 用于多发性骨髓瘤治疗。 本发明进行细胞实验， 在细胞水平验证青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体对 U266骨髓瘤细胞株的增殖抑制作用。 实现青蒿琥 酯‑硼替佐米脂质体有效的抗肿瘤作用， 使用过 程中安全、 高效， 为临床肿瘤化疗提供新的思路。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 115381794 A 2022.11.25 CN 115381794 A 1.硼替佐米与青蒿琥酯的药物 组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包含用于同时、 依 次或分别使用的青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体， 青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体包括： 血小板膜包 裹硼替佐米与青蒿琥酯药物分子 。 2.根据权利要求1所述的药物 组合物， 其特征在于， 所述血小板膜来源于生物体 内的血 小板细胞。 3.根据权利要求1或2所述的药物组合物在治疗骨髓瘤的药物中的应用。 4.根据权利要求1或2所述的药物组合物在促骨髓瘤 细胞凋亡的药物中的应用。 5.根据权利要求1或2所述的药物组合物在抗骨髓瘤增殖的药物中的应用。 6.一种作用多发性骨髓瘤的方法， 所述方法用于非治疗作为目的， 其特征在于， 所述方 法包括同时、 依次或分别使用的青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体， 青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体作 用多发性骨髓瘤； 青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体包括： 血小板膜包裹硼替佐米药物分子 。 7.一种抗肿瘤的方法， 所述方法用于非治疗作为目的， 其特征在于， 同时、 依次或分别 使用血小板载硼替佐米靶向载药， 血小板载硼替佐米靶向载药包括： 血小板膜包裹硼替佐 米药物分子； 青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体作用于肿瘤。 8.根据权利要求7 所述的方法， 其特 征在于， 所述肿瘤为多发性骨髓瘤。 9.根据权利要求1或2任一所述的药物组合物中血小板膜包裹硼替佐米与青蒿琥酯药 物分子的方法， 其特 征在于， 包括： 以氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇为原料， 制备脂质体， 将脂质体溶于65℃的无水乙醇中， 在65℃下制成10％(v/v)的混合物， 将混合物注入65℃的 水相， 形成乳白色悬浮液的粗制脂质体制剂， 水相为 150mM醋酸和150mM甘露醇的混合体； 将 粗制脂质体制剂减小脂质体粒径后， 去除乙醇、 脂外乙酸和甘露醇， 获得产物； 氢化大豆卵 磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇的摩尔比为5 5： 40： 5； 制备脂质体， 包括： 氢化大豆卵磷脂、 胆固醇和二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇加入 乙醇中， 充分搅拌至混合均匀得到混合液A； 将混合液A注入已加热至45 ‑55℃的磷酸盐缓冲 溶液中， 搅拌至乙醇除尽为止， 得到 脂质体； 磷酸盐缓冲溶 液中磷酸盐浓度为10m mol/L； 将粗制脂质体制剂减小脂质体粒径至10 0nm及其以下； 以去除乙醇、 脂外乙酸和甘露醇， 包括： 用12kDa  MWCO透析膜用10mM  PBS， pH 7.0环境 下， 透析减小脂质体粒径后的粗制脂质体制剂； 所述脂质体制剂与青蒿琥酯、 硼替佐米孵育， 进行将青蒿琥酯和硼替佐米装载至脂质 体制剂内； 所述青蒿琥酯硼替佐米脂质体制剂与青蒿琥酯、 硼替佐米孵育的摩尔比为： 2:1: 1。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115381794 A 2硼替佐米与青 蒿琥酯的药物组合物、 方 法以及应用 技术领域 [0001]本发明涉及医药技术领域， 特别涉及硼替佐米与青蒿琥酯的药物组合物、 方法以 及应用。 背景技术 [0002]多发性骨髓瘤是一组发生于B淋巴细胞的的恶性浆细胞克隆性肿瘤， 占血液系统 恶性肿瘤的第二位， 恶性程度高， 侵袭性高。 近年来， 多发性骨髓瘤的治疗得到了迅速发展， 蛋白酶体抑制剂、 免疫抑制剂和自体干细胞移 植等手段的加入使 得MM患者的完全缓解率有 所提高， 但是其中80 ‑90％的患者仍有复发并且产生严重的耐药， 影响患者生存质量。 目前 对多发性骨髓瘤患者的治疗多为传统化疗手段， 而化疗药物对肿瘤组织亲和力较差， 靶向 性低， 常规治疗剂量即对其他正常组织器官产生显著的毒副作用。 因此， 提高化疗药物对多 发性骨髓瘤的靶向性， 增加其在 靶向部位的蓄积， 达到高效低毒的效果， 是提高多发性骨髓 瘤治疗疗效及降低耐药性的关键。 近年来， 随着药物科学、 材料科学和生物医学等相关领域 的进展， 载药技术的研究取 得了重大进展。 [0003]目前， 以脂质体为纳米材料包裹药物到达内， 以减轻药物本身的不良反应并增加 药物治疗的靶向性为主的研究逐渐增多， 而两个及以上药物结合并包裹进同一个脂质体中 的研究并未受到相同的关注。 但是， 在两个药物本身协同作用下对其进行包裹可以促使肿 瘤治疗更进一 步的发展。 发明内容 [0004]第一方面， 本 发明目的是通过硼替佐米与青蒿琥酯的药物组合物， 保 留青蒿琥酯、 硼替佐米本身的抗肿瘤 效应外， 借助两者的协同作用， 以及脂质体纳米材料本身的靶向性 增强抗肿瘤作用并减少全身反应。 [0005]技术方案： [0006]硼替佐米与青蒿琥酯的药物组合物， 所述药物组合物包含用于同时、 依次或分别 使用的青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体， 青蒿琥酯 ‑硼替佐米脂质体包括： 血小板膜包裹硼替佐 米与青蒿琥酯药物分子 。 [0007]以纳米材料脂质体直接包裹青蒿琥酯及硼替佐米， 无其他化合物粒子的中间作 用， 脂质体可作为包含于水相或脂质双层中的治疗和诊断剂的递送载体。 以脂质体包封形 式递送药物降低药物毒性、 改变药代动力学或提高药物溶解度。 [0008]在一些公开中， 所述血小板膜来源于生物体内的血小板细胞。 [0009]在一些公开中， 上述药物组合物在治疗骨髓瘤的药物中的应用。 [0010]在一些公开中， 上述药物组合物在促骨髓瘤 细胞凋亡的药物中的应用。 [0011]在一些公开中， 上述药物组合物在抗骨髓瘤增殖的药物中的应用。 [0012]第二方面， 本 发明目的是通过一种作用多发性骨髓瘤的方法， 保 留青蒿琥酯、 硼替 佐米本身的抗肿瘤 效应外， 借助两者的协同作用， 以及脂质体纳米材料本身的靶向性增强说　明　书 1/4 页 3 CN 115381794 A 3